Les acides aminés sont les briques moléculaires de base des protéines. Avant d'étudier les peptides, les enzymes ou les grandes voies métaboliques, il faut comprendre comment un acide aminé est construit, pourquoi sa chaîne latérale change ses propriétés, et comment son comportement acido-basique influence sa charge dans les milieux biologiques.

Dans ce cours, on s'intéresse aux 20 acides aminés protéogéniques, c'est-à-dire ceux qui sont directement utilisés par les cellules pour construire les protéines. Le point central à retenir est simple : tous les acides aminés ont une structure commune, mais chacun possède une chaîne latérale particulière qui détermine son comportement chimique, sa solubilité, ses interactions et parfois son rôle structural.

Un acide aminé possède une organisation commune autour d'un carbone central appelé carbone α. Ce carbone est lié à quatre éléments : un groupement amine, un groupement carboxyle, un hydrogène et une chaîne latérale R. La chaîne latérale est la partie variable : c'est elle qui distingue la glycine de l'alanine, la lysine de l'acide glutamique, ou encore la phénylalanine du tryptophane.

Le terme « acide aminé » vient justement de la présence simultanée d'une fonction acide carboxylique et d'une fonction amine. Dans un schéma très simplifié, on peut écrire un acide aminé sous la forme générale : $\mathrm{H_2N{-}CH(R){-}COOH}$. Cette écriture est utile pour reconnaître l'architecture de base, mais elle ne correspond pas toujours à la forme dominante dans l'eau à pH physiologique.

En milieu aqueux proche du pH physiologique, les groupements acide et amine sont généralement ionisés : l'amine est protonée en $\mathrm{-NH_3^+}$ et le carboxyle est déprotoné en $\mathrm{-COO^-}$. L'acide aminé porte alors à la fois une charge positive et une charge négative : on parle de forme zwitterionique. Cette notion sera reprise dans la partie sur les propriétés acido-basiques.

La chaîne latérale R peut être très simple, comme un atome d'hydrogène pour la glycine, ou plus complexe, comme un cycle aromatique pour le tryptophane. Elle peut être hydrophobe, polaire, acide, basique ou contenir un atome particulier comme le soufre. C'est cette diversité qui permet aux protéines d'avoir des structures et des fonctions très variées.

Il faut bien distinguer la structure commune et les propriétés variables. La structure commune permet de former des liaisons peptidiques dans les protéines, tandis que la chaîne latérale R explique la classification des acides aminés et leurs interactions. Par exemple, une chaîne latérale hydrophobe aura tendance à éviter l'eau, alors qu'une chaîne latérale chargée pourra former des interactions ioniques.

Tous les acides aminés protéogéniques partagent le même squelette autour du carbone α. Ce qui change vraiment d'un acide aminé à l'autre, c'est la chaîne latérale R.

La plupart des acides aminés possèdent un carbone α lié à quatre substituants différents. Ce carbone est donc un centre chiral, ce qui signifie que la molécule peut exister sous deux formes images l'une de l'autre dans un miroir, comme une main droite et une main gauche. Ces deux formes sont appelées énantiomères.

Dans les protéines humaines, les acides aminés incorporés lors de la traduction appartiennent presque toujours à la série L. Le symbole L ne signifie pas forcément que la molécule dévie la lumière polarisée vers la gauche. Il s'agit d'une convention de configuration relative, historiquement définie par comparaison avec le L-glycéraldéhyde et le D-glycéraldéhyde.

La convention de Fischer est une manière standardisée de représenter les molécules chirales. Pour les acides aminés, on place généralement le groupement carboxyle en haut, la chaîne latérale R en bas, et le carbone α au centre. Si le groupement amine est à gauche dans cette projection, l'acide aminé appartient à la série L. S'il est à droite, il appartient à la série D.

Cette convention est importante car les protéines sont des structures tridimensionnelles très sélectives. Les enzymes, les récepteurs et les ribosomes reconnaissent des formes spatiales précises. Un acide aminé de configuration D ne s'insère donc pas de la même manière dans les protéines classiques qu'un acide aminé de configuration L.

Il existe une exception majeure à la chiralité des acides aminés protéogéniques : la glycine. Sa chaîne latérale R est un simple atome d'hydrogène. Son carbone α est donc lié à deux hydrogènes identiques, ce qui empêche la chiralité. La glycine n'est ni L ni D au sens habituel.

La notation L/D ne correspond pas directement au sens de rotation de la lumière polarisée. Elle décrit une configuration relative en projection de Fischer, pas une propriété optique simple.

Classer les acides aminés sert à prévoir leur comportement dans une protéine. Une protéine n'est pas une simple chaîne linéaire : elle se replie dans l'espace. Ce repliement dépend fortement des interactions entre chaînes latérales et avec l'eau. Les acides aminés hydrophobes se retrouvent souvent au cœur des protéines solubles, tandis que les acides aminés polaires ou chargés sont plus souvent exposés au solvant.

La classification la plus utile en première approche repose sur la nature chimique de la chaîne latérale R. On distingue généralement les acides aminés apolaires, les acides aminés polaires non chargés, les acides aminés chargés positivement et les acides aminés chargés négativement. Cette classification n'est pas seulement descriptive : elle permet de comprendre les interactions hydrophobes, les liaisons hydrogène, les ponts salins et certaines propriétés acido-basiques.

Les acides aminés apolaires possèdent des chaînes latérales majoritairement hydrocarbonées ou aromatiques peu polaires. Ils interagissent peu favorablement avec l'eau. Les acides aminés polaires non chargés possèdent souvent des fonctions capables de former des liaisons hydrogène, comme des hydroxyles, des amides ou des thiols. Les acides aminés chargés portent, selon le pH, une charge nette sur leur chaîne latérale.

Il faut apprendre cette classification progressivement, en comprenant la logique chimique. Par exemple, la lysine et l'arginine sont basiques car leurs chaînes latérales peuvent porter une charge positive. L'aspartate et le glutamate sont acides car leurs chaînes latérales possèdent un groupement carboxylate pouvant porter une charge négative. Cette logique aide beaucoup plus que la mémorisation brute.

Les acides aminés apolaires comprennent plusieurs chaînes latérales aliphatiques, comme alanine, valine, leucine et isoleucine. La méthionine contient du soufre mais reste globalement hydrophobe. La phénylalanine et le tryptophane sont aromatiques et relativement hydrophobes. La proline est particulière car sa chaîne latérale forme un cycle avec l'azote du groupement amine.

Les acides aminés polaires non chargés peuvent interagir avec l'eau sans porter une charge nette permanente à pH physiologique. La sérine et la thréonine possèdent un groupement hydroxyle. L'asparagine et la glutamine possèdent une fonction amide. La cystéine contient un thiol, capable de former des ponts disulfure après oxydation. La tyrosine est aromatique mais son groupement hydroxyle lui confère une polarité.

Les acides aminés chargés positivement sont aussi appelés basiques. La lysine possède une amine terminale, l'arginine un groupement guanidinium, et l'histidine un cycle imidazole. L'histidine est particulièrement intéressante en biologie car son pKa est proche du pH physiologique, ce qui lui permet de changer facilement d'état de protonation selon le contexte local.

Les acides aminés chargés négativement sont l'aspartate et le glutamate. Leur chaîne latérale porte un groupement carboxyle supplémentaire, généralement déprotoné en carboxylate à pH physiologique. Ils participent souvent à des interactions ioniques et peuvent intervenir dans des sites actifs enzymatiques, même si le détail des enzymes sera étudié dans un autre cours.

L'alanine illustre bien la logique de la classification : sa chaîne latérale est un simple groupe méthyle $\mathrm{-CH_3}$. Elle ne porte ni charge, ni fonction très polaire. Elle est donc classée parmi les acides aminés apolaires. À l'inverse, l'aspartate possède un carboxylate supplémentaire dans sa chaîne latérale, ce qui explique sa charge négative habituelle.

Pour classer un acide aminé, regarde d'abord sa chaîne latérale R : hydrocarbonée = plutôt apolaire, avec O/N/S = souvent polaire, avec amine protonable = positive, avec carboxylate = négative.

Les acides aminés sont des molécules amphotères, ou ampholytes, car ils peuvent se comporter à la fois comme des acides et comme des bases. Le groupement carboxyle peut céder un proton, tandis que le groupement amine peut capter ou conserver un proton. Cette double propriété explique pourquoi leur charge dépend fortement du pH du milieu.

À pH très acide, les groupements sont majoritairement protonés. L'acide aminé porte alors souvent une charge nette positive, car l'amine est sous forme $\mathrm{-NH_3^+}$ et le carboxyle reste sous forme $\mathrm{-COOH}$. Quand le pH augmente, le groupement carboxyle perd d'abord son proton et devient $\mathrm{-COO^-}$. L'acide aminé peut alors devenir un zwitterion, avec une charge positive et une charge négative mais une charge nette globale nulle.

À pH plus basique, le groupement amine perd à son tour un proton et devient $\mathrm{-NH_2}$. L'acide aminé porte alors souvent une charge nette négative. Cette progression est visible sur une courbe de titrage, qui montre comment la charge et l'état de protonation changent lorsque le pH varie.

Le point isoélectrique, noté pI, est le pH auquel la charge nette moyenne de l'acide aminé est nulle. C'est une notion importante car une molécule globalement neutre migre moins dans un champ électrique. Le pI dépend des pKa des groupements ionisables : carboxyle α, amine α, et parfois chaîne latérale si elle est acide ou basique.

(pour rappel : pH faible = acide / pH élevé = basique)

Pour un acide aminé simple sans chaîne latérale ionisable, comme l'alanine, le pI se calcule en faisant la moyenne des deux pKa qui encadrent la forme zwitterionique. Le premier correspond en général au groupement carboxyle α, et le second au groupement amine α. Cette moyenne donne le pH où la forme de charge nette nulle est la plus représentée.

Pour les acides aminés dont la chaîne latérale est ionisable, le raisonnement demande plus d'attention. Il ne faut pas toujours faire la moyenne des deux pKa « classiques » du squelette. Il faut identifier les deux pKa qui encadrent la forme de charge nette nulle. Par exemple, pour un acide aminé acide comme l'aspartate, la forme neutre est encadrée par deux déprotonations acides ; le pI est donc plus bas. Pour un acide aminé basique comme la lysine, le pI est plus élevé.

Pour calculer un pI, on ne moyenne pas mécaniquement les deux mêmes pKa pour tous les acides aminés. Il faut repérer les deux pKa qui entourent la forme de charge nette nulle.

Les courbes de titrage sont utiles car elles montrent les zones où le pH varie peu malgré l'ajout d'acide ou de base : ce sont les zones proches des pKa, où les formes protonées et déprotonées coexistent. Cette propriété explique le pouvoir tampon de certaines molécules. Chez les acides aminés, elle permet surtout de comprendre comment la charge varie selon le pH.

Un exemple guidé permet de fixer le raisonnement. Prenons un acide aminé neutre sans chaîne latérale ionisable. À pH 1, il est majoritairement positif. Autour du premier pKa, le carboxyle commence à se déprotoner. Entre les deux pKa, la forme zwitterionique domine. Autour du second pKa, l'ammonium perd son proton. À pH très basique, la molécule devient globalement négative.

La charge d'un acide aminé n'est donc pas une propriété fixe. Elle dépend du pH, des pKa et de la chaîne latérale. Cette idée est fondamentale pour comprendre les techniques de séparation des protéines, notamment l'électrophorèse et l'isoélectrofocalisation, qui seront abordées dans le cours sur les techniques d'étude des protéines.